吴志英教授（前）和文章第一作者陶青青（左）、共同第一作者薛妍妍 受访者提供
郭天南教授和文章共同第一作者蔡雪（右） 受访者提供
阿尔茨海默病（简称AD），被认为是一种老年病，大多数患者在65岁以后才被确诊。实际上，在出现症状的很多年前，这种疾病就已经开始发生、发展了。被称为β-淀粉样蛋白肽（Aβ）的小蛋白在大脑里聚集，形成斑块。这些斑块和tau蛋白沉积形成的神经元纤维缠结等病理变化，最终导致神经元死亡。
是什么引发了这些病理变化，目前尚不清楚。摆在全世界面前的难题是，缺乏良好的早期诊断标志物，无法在早期阶段可靠地检测出阿尔茨海默病或评估其病程。
前不久，浙江大学吴志英团队与西湖大学郭天南团队、首都医科大学附属宣武医院贾建平团队，在知名综合性学术期刊The Innovation上发表了最新文章。
团队通过研究揭示了可用于阿尔茨海默病早期诊断的新的脑脊液标志物组合（涵盖19个脑脊液蛋白）和血液标志物组合（涵盖8个血清蛋白），并发现21个脑脊液蛋白和18个血清蛋白可作为病程监测标志物用来反映病程。
简单地讲，就是揭示了阿尔茨海默病早期诊断和分期的新生物标志物，为该病早期筛查提供了一种新的可能。
瞄准临床瓶颈问题
1月23日下午3点，浙江大学医学院附属第二医院记忆障碍专科门诊，副主任医师陶青青专注地聆听着患者家属讲述妻子健忘的故事。
“三年前出现了记性变差，最初是自己说过的话会忘记，到后来丢三落四，现在都有点浑浑噩噩了。一出门就找不到回家的路，还时常走丢。”丈夫焦急的口吻，让一旁50岁的妻子越来越不好意思。
陶青青边听边记录，还时不时询问几句。
“这还不算严重的。”下了门诊，陶青青告诉记者，临床上，他见到不少病人来的时候已经是阿尔茨海默病晚期了，“那是真的让人难过。患者自己的状态很不好，陪同来的家人更是痛苦，有些说着说着就会流下泪来。”
陶青青是吴志英团队成员，也是此次科研文章的第一作者。“吴教授的团队主要做两方面的研究，一个是遗传病、罕见病，另一个是神经退行性疾病，这中间就包括痴呆。”他介绍，在痴呆症患者中，阿尔茨海默病占比达60%以上，是最常见的一种失智症。
“作为医生，我们做很多事都是从临床出发。”说到触发这次研究的灵感，吴志英脱口而出，“来自病人和家属抛给我们的问题。”
真的是这个病（阿尔茨海默病）吗？
已经到哪个阶段了？
这是吴志英被问得最多的两个问题。临床在跟病人及家属接触过程中，吴志英发现有一些东西确实没有解决，比如，大家最迫切的诊断问题。
对阿尔茨海默病，这个隐匿起病的疾病来说，及早发现和预防能够减少一部分人的负担，同时，良好的生活方式和适量运动也已被证实是预防阿尔茨海默病的有效方式。
目前，临床上阿尔茨海默病可以通过脑脊液Aβ、tau和p-tau水平和PET-CT检查进行诊断。然而，脑脊液采集具有侵入性，患者接受度差，往往难以常规实施；而PET-CT检查因价格原因，难以在早期患者和无症状期人群中普及。
“开发便捷的早期诊断方法一直是这个领域的瓶颈问题。”吴志英介绍，近年来有几种基于血液的生物标志物已被发现，如血浆Aβ42/40比值、p-tau、NEFL、GFAP等，但目前这些标志物仅反映了部分病理变化，也不适合疾病分期。
无论是否出现阿尔茨海默病的症状，衰老人群能否通过一个便捷的方式进行筛查，“当时就冒出这个念头，想做成这件事，克服这个瓶颈”，吴志英团队决定聚焦于此。
强强联手，十年磨剑
就像打响了一场漫长而无声的“战斗”。
2015年，刚来杭州的吴志英带着队员们开始了这项研究。谁也无法预知结果，但每个人都无比投入。
利用临床优势，构建认知障碍疾病队列，仅这个过程吴志英团队就用了4年时间。
“确实挺不容易。”陶青青回忆，说服一些只是出现记忆力轻微下降的早期患者做腰椎穿刺，抽取脑脊液，很多人会拒绝，这需要和患者之间建立相互信任。同时，为了尽量保证收集的样品不受其他因素影响，还需要在一天的同一个时间段，同时抽取脑脊液和血液，“这对团队提出了很高的要求。”
积累了足够样本后，接下来就是寻找合作团队来共同解决临床问题。“我们想到了在微量蛋白检测方面的著名专家——西湖大学郭天南教授团队。”
郭天南教授是西湖大学蛋白质组学大数据实验室负责人，长期从事蛋白质组学相关研究，并结合人工智能探索生物标志物。
两支团队从此开启了“线上交友”“线下奔现”的模式，特别是疫情期间，线上会议开了一场又一场。
“这是一个非常关键的步骤，如果不讨论，完全依靠机器分析，结论会出现偏差，所以要确定好分析流程和方法，才能得到比较可靠的研究结果。”吴志英把这个过程形容为多学科交叉的协作，单靠任何一个团队都搞不定，“一定要交叉融合。”
实际上，在整个项目研究过程中，这样的强强联手协作一直在继续。
第二阶段的结果验证，吴志英团队联合了浙大一院、首都医科大学附属宣武医院贾建平团队、厦门大学附属第一医院等，完成了近300例样本的收集和检测，“这么多的样本量就是得益于多中心的参与”。
同时考虑到指标的特异性问题，团队还将其他容易导致痴呆症状的样本也都纳入其中，用来鉴别新生物标志物是不是特异识别阿尔茨海默病，保证研究更加精准。
2022年底，当第一阶段样本的研究结果在第二阶段的独立样本中进一步得到验证后，陶青青说，当时所有团队成员的心，都有了一种踏实感。
“发现只是第一步，我们的目标是想研发出可推广的外周血检测试剂盒，用便捷的方式检测出阿尔茨海默病。”吴志英说，从研究成果到临床转化应用，虽然中间还要克服一系列非常复杂的问题，但至少我们看到了希望。
“最后一餐饭桌上，母亲穿上了自己曾经指定的临终装束，然后推着女儿走向大海。门口，那个意识不清的阿姨说，出去了就别再回来了。”
采访最后，吴志英聊起了《妈妈》这部反映阿尔茨海默病电影的结尾，唏嘘道：“阿尔茨海默病往往是对一个家庭的考验，希望全世界的努力能让这种令人痛心的场景少发生一幕。”